睡眠和运动如何选择性抑制血液基因突变引发的心血管风险

睡眠和运动能"驯服"血液中的基因突变

随着年龄增长，我们的造血干细胞会自发积累基因突变。这些突变细胞在血液中扩增，一种被称为克隆性造血（Clonal Hematopoiesis, CH）的现象，在 70 岁以上人群中检出率约 25%，80 岁以上达到 50%。CH 本身不会让你立刻生病，但它会加速动脉粥样硬化，显著提升心脏病和中风风险。

2026 年 6 月 10 日发表在 Nature 上的一项研究（DOI: 10.1038/s41586-026-10634-0），由 Mount Sinai 的 Cameron McAlpine 团队完成，揭示了一个此前未被证实的方向：睡眠和运动可以选择性抑制特定基因突变驱动的克隆扩张，而且这种效果取决于你携带的是哪种突变。

近 91,000 人的队列

研究整合了 UK Biobank 约 83,000 名参与者和 NIH All of Us 项目 8,404 名参与者的遗传和体力活动数据，总计接近 91,000 人。研究发现，中高强度体力活动与特定 CH 突变携带比例下降约 13% 相关。

在动物模型中，团队系统测试了四种常见 CH 突变对睡眠和运动的反应：Jak2、Tet2、Trp53 和 Dnmt3a。结果出现了显著差异。

四种突变，两种命运

Jak2（Jak2V617F）—— 对睡眠和运动均有响应

Jak2V617F 是最危险的 CH 突变之一，在欧洲人群中携带率约 3-4%，与骨髓增殖性肿瘤和严重心血管事件密切相关。研究发现，充足睡眠和规律运动都能"关闭"这些突变细胞的增殖程序，让它们的行为接近正常细胞。

睡眠的机制：抑制巨噬细胞中的 CLEC4E 信号通路。CLEC4E 是一种模式识别受体，在免疫应答和炎症中起关键作用。睡眠充足时，CLEC4E 介导的细胞死亡和炎症通路被特异性地抑制，但仅限于携带 Jak2 突变的巨噬细胞，邻近的正常细胞不受影响。

运动的机制则完全不同。运动激活了脑干蓝斑核（locus coeruleus）的一组神经元，释放去甲肾上腺素进入血液循环。去甲肾上腺素通过 β2 肾上腺素受体（ADRB2）作用于突变巨噬细胞，降低其炎症活性，缩小动脉粥样硬化病灶。

Tet2 —— 同样有响应

Tet2 突变同样对睡眠和运动表现出响应，克隆扩张受到抑制。Tet2 是 CH 中最常见的突变基因之一，与炎症增强和心血管风险升高相关。

Dnmt3a 和 Trp53 —— 无响应

Dnmt3a（Dnmt3aR878H）和 Trp53 突变则完全不受睡眠和运动的影响。这意味着，如果你携带的是这两种突变，仅靠生活方式干预可能不足以抑制克隆扩张。

上图：携带克隆性造血突变的小鼠主动脉中的动脉粥样硬化斑块，炎症蛋白标记为红色和黄色。来源：Mount Sinai Health System

"重新编程"而非缩小克隆

这项研究有一个容易忽略但非常重要的发现：睡眠和运动的效果独立于克隆大小。

换言之，生活方式干预并不是通过减少突变细胞数量来发挥作用的。McAlpine 团队发现，突变细胞具有"可塑性"（malleable），生活方式行为可以重新编程突变细胞的功能，抑制其增殖能力和促炎能力，使其"表现得像健康细胞"。

这与传统的"减少突变细胞"思路截然不同。传统上，治疗 CH 的方向是消除突变克隆。而这项研究提示了另一条路：不必消灭突变细胞，而是改变它们的行为方式。

两条信号通路的治疗潜力

研究揭示的两条关键信号通路——CLEC4E 和 ADRB2——为药物开发提供了明确靶点。McAlpine 团队正在开发可以调节这些通路的疗法，目标是选择性抑制突变细胞的增殖和炎症功能，同时维持邻近正常细胞的功能。

CLEC4E 和 ADRB2 这两条通路有一个共同特点：它们只影响突变细胞，不影响周围的健康细胞。这种选择性在药物设计中极为难得，因为大多数药物靶点无法区分突变和正常细胞，副作用往往源于"误伤"。

个体化干预的现实意义

这项研究对临床实践的启示很明确：未来，CH 患者可以根据自己的突变类型获得个体化的生活方式建议。携带 Jak2 或 Tet2 突变的人，充足的睡眠和规律运动有明确的心血管保护价值。而携带 Dnmt3a 或 Trp53 突变的人，可能需要其他干预策略（如药物治疗）。

目前的研究证据来自大规模人类队列的观察性数据和小鼠模型的实验数据。生活方式干预对 CH 的长期人类临床效果仍需更多前瞻性研究验证。但即便如此，"睡好觉、多运动"的建议对所有人都有基础健康价值，对于携带特定 CH 突变的人来说，可能有额外的收益。

研究数据一览

研究来源：Nature, 2026年6月10日, DOI: 10.1038/s41586-026-10634-0。研究由 Mount Sinai 心血管研究所、Friedman 脑研究所和 Lipschultz 精准免疫学研究所合作完成，通讯作者 Cameron McAlpine，第一作者 Teresa Gerhardt。