我们通常把心脏理解为一台由心肌驱动的泵：窦房结产生节律，心肌完成收缩，血管负责输送血液。这个模型还缺少一层调节网络。心脏表面和心房周围分布着一组神经节，构成内在心脏神经系统（intrinsic cardiac nervous system，ICNS）。它接收迷走神经和交感神经信号，也和心脏内部的起搏细胞、心肌细胞及血管结构发生联系。
ICNS 长期被视为自主神经系统传递信号的中继站。Cell 近期发表的一项小鼠研究显示，ICNS 内部存在分子身份、解剖投射和生理作用都不同的神经元亚型。研究团队将其中两类主要细胞标记为 Npy⁺ 和 Ddah1⁺，并分别观察了它们在日常心脏功能和极端应激中的作用。[1][3]
研究团队如何识别这套神经网络
心脏内在神经元数量少、分布分散，单靠组织切片很难把细胞身份和功能对应起来。研究团队先在成年小鼠中对 ICN 进行遗传荧光标记，再从心脏前部、后部及混合区域分离细胞，通过流式细胞分选获得目标神经元，随后进行单细胞 RNA 测序。
这次测序分析了 2870 个 ICN。按照基因表达特征，细胞被分为 4 个转录簇，其中 Npy⁺ 和 Ddah1⁺ 构成两类主要群体，Vip⁺/Nos1⁺ 和 Dlk1⁺/Slc18a2⁺ 细胞只占很小比例。RNAscope 原位检测显示，Npy 和 Ddah1 大多出现在彼此分离的神经元中。研究还发现，Ddah1⁺ 细胞更集中于心脏后部神经节，Npy⁺ 细胞则具有更广泛的分布。[3]
这一步的意义在于，研究者没有只依据某个基因的表达来给细胞命名。单细胞测序提供了分子线索，RNAscope 验证了这些标志物在组织中的位置，随后进行的病毒示踪、光遗传学和细胞消融实验，才把“细胞长什么样”与“细胞做什么”联系起来。
Npy⁺ 神经元负责基础状态下的心脏调节
Npy⁺ 神经元的投射范围很广，能够到达心房附件、上下心室、心尖、肺静脉周围，以及窦房结和房室结。它们还密集分布在主动脉根部附近。这样的空间布局，与心率调节、传导调节以及冠脉灌注之间存在明确的结构联系。[3]
研究者首先用苯肾上腺素诱导压力感受器反射。这个实验会引起迷走神经相关的心率下降。在被激活的 ICN 中，93.9% 与 Npy 表达重叠，只有 5.2% 与 Ddah1 表达重叠；从另一种统计方式看，71.5% 的 Npy⁺ ICN 对这一刺激产生反应，Ddah1⁺ ICN 的比例为 12.3%。这组结果把 Npy⁺ 细胞与心脏副交感调节联系起来。[3]
在离体灌流心脏中，研究者用光刺激分别激活 Chat⁺、Npy⁺ 和 Ddah1⁺ 神经元。Chat⁺ 和 Npy⁺ 神经元被激活后，心率快速下降；Ddah1⁺ 神经元和对照组没有出现相同的心率变化。局部消融 Npy⁺ 神经元后，苯肾上腺素诱导的心率减慢反应消失，说明 Npy⁺ 细胞承担了这条副交感输出回路。[3]
研究还观察到一个更深的功能层次。局部消融 Npy⁺ 神经元后，小鼠心率并不会马上失控，最早出现的异常是血压和左心室压力下降。消融后 36 小时，收缩压约下降 28.4%，舒张压约下降 43.8%，左心室压力约下降 44.8%。到 48 小时，收缩压下降约 54.8%，舒张压下降约 77.7%。
研究者进一步检查了主动脉根部。Npy⁺ 神经元缺失后，主动脉根部扩大，压力变化与直径变化之间的关系也发生改变，血管壁表现出更高的顺应性。主动脉瓣关闭后，原本有助于维持舒张压的压力波形特征减弱，冠脉灌注因而受到影响。光刺激 ICN 可以使离体心脏的主动脉根部直径逐渐缩小，这说明 ICNS 能够动态调节主动脉根部的机械状态。[3]
这组实验把 Npy⁺ 神经元的作用从“降低心率”推进到了更完整的生理链条：它们参与副交感心率调节，也帮助维持主动脉根部的力学状态，使舒张期压力和冠脉血流得到支持。研究中，给予充分营养和氧气的离体灌流后，消融神经元小鼠的部分心脏功能指标可以保持，提示致命性后果与灌注失衡存在密切联系。
Ddah1⁺ 神经元负责应激状态下的电稳定
Ddah1⁺ 神经元的解剖分布更集中，主要投射到左心房、肺静脉、肺动脉以及肺静脉开口附近。肺静脉开口是心房电活动容易发生异常的区域之一。这项研究实际观察的是 Ddah1⁺ 神经元在小鼠极端应激下对心脏电活动的保护作用，尚未检验人类房颤治疗效果。[2][3]
在没有应激时，Ddah1⁺ 神经元被消融的小鼠心率、呼吸和一般活动都接近正常，表型很容易被忽略。研究团队随后设计了多种应激实验。
第一种实验是身体约束。小鼠每天被放入直径约 2.5 厘米的管状装置中约束 20 分钟，连续进行最多 10 天。对照组 14 只小鼠全部存活，Ddah1⁺ 神经元消融组有 19 只，其中 12 只在 6 天内死亡，占 63.2%。死亡集中发生在约束开始后的短时间内。连续心电记录显示，动物死亡前 1 至 3 分钟出现心率快速下降，同时伴随心律失常和一度、二度房室传导阻滞。[3]
第二种实验是持续热应激。小鼠被置于 37°C 环境中 7 天，对照组 6 只全部存活，Ddah1⁺ 神经元消融组 7 只中有 5 只在前 3 天死亡，占 71.4%。第三种实验用肾上腺素和咖啡因诱导交感神经过度兴奋。两组小鼠都会出现心率加快、心律失常和 PR 间期延长，随后可能发生房室分离。对照组 4 只都能暂时恢复房室耦合并存活超过 450 秒，Ddah1⁺ 神经元消融组 5 只中有 4 只在 3 分钟内发生心脏骤停。[3]
研究者还反向验证了这一回路。通过化学遗传学方法持续激活 Ddah1⁺ 神经元后，小鼠在肾上腺素和咖啡因挑战中的存活率得到改善。这个结果支持 Ddah1⁺ 神经元具有应激保护作用，但它仍然属于经过人工操控的动物实验，不能直接等同于临床上的神经刺激治疗。
两类神经元形成怎样的分工
| 神经元亚型 | 主要输入特征 | 解剖投射 | 研究显示的主要作用 |
|---|---|---|---|
| Npy⁺ | 偏向接收迷走神经相关输入 | 广泛投射至窦房结、房室结、心室、肺静脉和主动脉根部 | 调节心率，维持主动脉根部机械状态和冠脉灌注，支持基础心脏功能 |
| Ddah1⁺ | 接收交感神经相关输入 | 较集中于左心房、肺静脉开口和肺动脉，并连接不同 ICN 神经节 | 在身体约束、热应激和交感神经过度兴奋时维持心脏电活动稳定 |
这张表反映出 ICNS 的一种组织方式：Npy⁺ 神经元拥有更广的投射范围，适合持续协调多个心脏区域；Ddah1⁺ 神经元的心脏投射较集中，同时在神经节之间形成较密集的局部连接，适合在特殊状态下整合信号并提供保护。研究团队据此提出，ICNS 内部存在面向不同生理条件的功能分工。[3]
这项研究也修正了对“心脏小脑”这个比喻的理解。ICNS 确实位于大脑信号与心脏细胞之间，能够处理来自中枢和局部的信号，但现有结果支持的是局部自主调节网络，涉及心率、血压、冠脉灌注和心脏电活动。研究没有显示它具有人类意义上的情绪、意识或认知功能。
对心脏疾病研究的启发
当前针对心脏神经系统的电刺激、药物干预和消融手术，往往覆盖较大范围的神经结构，细胞类型选择性有限。ICNS 中不同亚型承担不同任务，意味着同一片神经组织内可能同时存在调节心率、控制血流和应对压力的回路。广泛刺激有机会同时影响多个功能，疗效和副作用也会受到回路分布的影响。[2][3]
这项研究为精准神经调节提供了一个细胞分类框架。未来研究可以继续追踪 Ddah1⁺ 神经元究竟如何感知交感神经过度兴奋，以及它们通过哪些中间环节稳定心脏电活动；也需要确认 Npy⁺ 神经元调节主动脉根部的具体分子通路。对于临床转化，还必须回答三个问题：人类心脏是否存在对应的分子亚型，这些细胞在心律失常和心力衰竭患者中是否发生改变，细胞类型特异性的刺激能否在不干扰其他回路的情况下产生稳定疗效。
目前能得出的结论有明确边界：这项 Cell 研究证明了小鼠 ICNS 内部存在两类功能分工明显的神经元，并建立了它们与基础心脏功能、冠脉灌注及应激性心脏骤停之间的实验联系。它还没有证明人类心脏存在完全相同的回路，也没有证明刺激 Npy⁺ 或 Ddah1⁺ 神经元可以治疗人的心律失常。真正的临床应用，需要人体组织研究、疾病模型验证和细胞选择性神经调节技术共同推进。
Sources
[1] https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.06.040 — Cell: The intrinsic cardiac nervous system is essential for cardiac function and survival [2] https://www.news-medical.net/news/20260723/Two-heart-nerve-cell-types-sustain-cardiac-stability-in-mice.aspx — News-Medical: Two heart nerve cell types sustain cardiac stability in mice [3] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.06.13.659555v1.full — bioRxiv: Two Specialized Intrinsic Cardiac Neuron Types Safeguard Heart Homeostasis and Stress Resilience