肺癌如何"劫持"你的神经？Science揭示癌症恶病质背后的隐藏通路

一个帮了倒忙的实验

癌症患者常常出现一种令人心碎的症状：明明在生病，身体却在加速消耗自己。体重持续下降，肌肉萎缩，食欲消失，整个人像被抽干了能量。这种综合征叫癌症恶病质（cancer-associated cachexia, CAC），影响大约一半的癌症患者，直接导致约四分之一的癌症死亡。

恶病质最常见的应对思路很直觉：既然患者在消瘦，那就多补充营养。2026年7月发表在 Science 上的一项研究，一开始也是这么想的。研究团队给肺癌模型小鼠喂食高脂肪、高热量的饮食，试图逆转体重下降。

结果出乎所有人的预料：高脂饮食不仅没有改善恶病质，反而让情况急剧恶化。小鼠的进食量和饮水量大幅下降，活动能力骤减，死亡速度反而加快。

这个反直觉的结果，打开了一扇通往癌症神经科学的大门。

Lkb1：一个基因突变决定了恶病质的命运

研究团队由 Michael Cross 和 Thales Papagiannakopoulos 领导（Papagiannakopoulos 即将加入 Salk 研究所，研究在纽约大学完成）。他们使用基因工程小鼠模型，比较了携带不同常见肺癌突变的肿瘤，观察哪些会引发恶病质。

答案指向了一个叫 Lkb1（也叫 STK11）的抑癌基因。Lkb1 突变在非小细胞肺癌中相当常见，尤其是肺腺癌。携带 Lkb1 突变的肺肿瘤小鼠出现了典型的恶病质症状，而携带其他突变（如 p53、Kras）的肿瘤则没有同等程度的消耗。

这解释了一个临床观察：为什么同样是肺癌患者，有些人迅速消瘦，有些人则相对稳定。基因背景在这里起到了关键作用。

PGE2：肿瘤释放的"生病信号"

高脂饮食为什么会帮倒忙？研究团队追踪到了一个脂质信号分子：前列腺素E2（prostaglandin E2, PGE2）。

PGE2 属于前列腺素家族，由花生四烯酸代谢产生，而花生四烯酸的主要来源是膳食中的 omega-6 脂肪酸——在动物脂肪、种子油中含量丰富。Lkb1 突变的肿瘤会产生大量 PGE2，高脂饮食进一步增加了 PGE2 的产量。

这里有一个关键的发现颠覆了传统认知。过去几十年，主流观点认为恶病质是由循环中的炎症因子（如细胞因子 TNF、IL-6）通过血液传播到全身引起的。但 Cross 等人在小鼠血液中检测不到 PGE2。PGE2 只在肿瘤局部产生，在局部发挥作用。

这意味着，驱动恶病质的信号来自局部的肿瘤微环境，而不是全身性的循环因子。PGE2 并不通过血液传遍全身，它有另一条通路。

感觉神经元：肿瘤到大脑的"高速公路"

这条通路就是肺部的感觉神经元。

研究团队发现，PGE2 激活肺组织中的感觉神经末梢后，信号沿着迷走神经（vagus nerve）一路传导到脑干的食欲调节中枢。大脑接收到这个信号后的反应是：抑制食欲、降低活动欲望——就像身体在感染时做出的"生病行为"反应。

为了验证这条通路，研究团队做了两件事：

• 阻断 PGE2 的合成：无论是通过基因手段敲除相关酶、用药物抑制（COX 抑制剂），还是改变饮食结构，只要减少 PGE2 产量，小鼠的食欲就能恢复，生存期也会延长。
• 切断神经通路：破坏肺部感觉神经元，或者阻断肺到脑的神经信号传导，同样能阻止 PGE2 引发的恶病质。

Papagiannakopoulos 在 Salk 的新闻稿中提到一个灵感来源：合作者之前发现，肺部的感觉神经元能"感知"流感病毒，并将信号传递给大脑，引发类似的"生病行为"。他由此提出了一个问题——肿瘤是否也在利用同一条神经通路？

答案是的。肿瘤利用了身体原本用来应对感染的神经回路，向大脑发送虚假的"生病"信号，驱使身体自我消耗。

omega-3 脂肪酸：饮食干预的可能性

既然 PGE2 的前体来自 omega-6 脂肪酸，那么替换脂肪来源是否有效？

研究团队测试了用 omega-3 脂肪酸替代 omega-6 的饮食方案。omega-3（存在于深海鱼油、亚麻籽等）竞争性占用相同的代谢酶，但产生的产物不具有 PGE2 的信号活性。切换到 omega-3 饮食后，肿瘤合成 PGE2 的能力被限制，恶病质症状随之减轻。

这个发现具有直接的临床意义。许多癌症患者在治疗期间被建议补充高热量、高蛋白饮食。但如果患者携带 Lkb1 突变的肺肿瘤，高脂饮食中 omega-6 脂肪酸的比例可能需要特别注意。增加 omega-3 来源的脂肪，减少 omega-6 含量高的动物脂肪和种子油，可能是一个简单但有效的饮食调整方向。

已有药物的潜在新用途

PGE2 的合成依赖 环氧合酶（COX）。而 COX 抑制剂是人类最常用的药物之一：阿司匹林、布洛芬、塞来昔布都属于这一类。

研究团队在动物模型中验证了药物抑制 PGE2 合成的效果，确认能恢复食欲并改善生存。这并不意味着癌症患者应该自行服用阿司匹林来对抗恶病质——剂量、时机、药物选择、与其他治疗的相互作用都需要严格的临床试验来验证。但这项研究指出了一个方向：一些已经上市几十年的老药，可能在癌症恶病质的治疗中找到新的用途。

恶病质不是一个统一的疾病

同期 Science 上发表了一篇由 Gültekin 和 Vander Heiden 撰写的 Perspective（观点文章），对这项研究做了评价。他们指出，恶病质可能"反映了一系列机制不同但表型上趋同的状态"，而不是由单一原因引起。

换句话说，不同癌症类型、不同基因突变背景的患者，恶病质的驱动机制可能各不相同。Cross 等人发现的是 Lkb1 突变肺癌中由 PGE2-感觉神经元介导的一条特定通路，这个机制是否适用于乳腺癌、胰腺癌、胃癌等其他高恶病质风险的癌症，目前还不清楚。

这项研究的另一个局限是，目前的实验主要在小鼠模型中进行，同时有配套的临床观察数据支持，但距离人类临床应用还需要更多验证。

癌症神经科学：一个正在打开的领域

这项研究最重要的贡献在于它揭示了一个新的概念框架：肿瘤不仅能通过血液中的分子影响身体，还能直接"劫持"神经系统来驱动疾病进程。

长期以来，癌症研究主要聚焦于肿瘤细胞自身的增殖、转移和免疫逃逸。神经系统在癌症中的作用一直被忽视。近年来，一系列研究发现肿瘤可以重塑神经回路、利用神经信号促进生长，甚至通过神经通路与远端器官通讯。这个新兴领域被称为癌症神经科学（cancer neuroscience）。

Cross 等人的工作为这个领域增添了一块关键拼图：肿瘤不仅利用神经系统促进自身生长，还通过神经系统操纵宿主的行为和代谢。阻断这条"肿瘤-神经-大脑"通讯链，有望成为改善癌症患者生活质量的新策略。

论文：Cross M, et al. A dietary switch promotes sensory neuron-dependent cancer-associated cachexia. Science. 2026;393(6806):90-97. DOI: 10.1126/science.adz4196