RAS抑制剂让胰腺癌生存期翻倍

背景：胰腺癌与 RAS 通路

胰腺导管腺癌（PDAC）是生存率最低的实体肿瘤之一，转移性患者五年生存率仅约 3%。现有二线化疗方案效果有限，中位无进展生存期仅 3-4 个月，中位总生存期 6-7 个月。超过 90% 的胰腺癌患者携带 RAS 通路突变，RAS 蛋白因此长期被视为胰腺癌的核心驱动因素，但因其难以成药而成为肿瘤学领域的长期挑战。

daraxonrasib 的作用机制

daraxonrasib（研发代号 RMC-6236）由 Revolution Medicines 开发，是首个进入 III 期临床试验的口服多选择性 RAS(ON) 抑制剂。与此前针对单一 RAS 突变亚型的抑制剂不同，daraxonrasib 能同时靶向多种 RAS 变异（G12、G13、Q61），对突变型和野生型 RAS 均有活性。

其机制是一种“分子胶”策略：daraxonrasib 先结合细胞内丰富的 cyclophilin A 蛋白，形成复合物后共同锁定 RAS 蛋白的活化状态（GTP 结合态），阻断其向下游传递生长信号。RAS 蛋白在胰腺癌中通常处于持续激活的“开关打开”状态，而 daraxonrasib 正是从源头关闭这个信号。

扫描电子显微镜下的胰腺癌细胞，RAS 蛋白持续激活驱动其不受控制增殖。图片来源：Anne Weston, Francis Crick Institute / Science Source

Phase 3 RASolute 302 试验

RASolute 302 是一项国际多中心、开放标签、随机 III 期试验（NCT06625320），在北美、欧洲和亚洲的 59 个中心纳入 500 名既往接受过一线化疗的转移性胰腺癌患者。患者按 1:1 随机分配至 daraxonrasib 组（300 mg 口服每日一次，n=248）或化疗组（研究者选择的静脉化疗方案，n=252）。91.8% 的入组患者携带 RAS G12 突变。

双重主要终点为 RAS G12 突变亚群的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。中位随访 8.5 个月。

核心数据

总生存期： RAS G12 突变亚群中，daraxonrasib 组中位 OS 为 13.2 个月，化疗组为 6.6 个月（HR 0.40，P<0.001）。总人群中位 OS 分别为 13.2 个月和 6.7 个月（HR 0.40）。风险比 0.40 意味着死亡风险降低了 60%。

无进展生存期： RAS G12 突变亚群中，daraxonrasib 组中位 PFS 为 7.3 个月，化疗组为 3.5 个月（HR 0.45，P<0.001）。总人群中位 PFS 分别为 7.2 个月和 3.6 个月（HR 0.49）。

客观缓解率： RAS G12 突变亚群中，daraxonrasib 组 ORR 为 33.2%，化疗组为 11.8%。总人群 ORR 分别为 31.6% 和 11.2%。daraxonrasib 使缓解率提高了近三倍。

患者报告结局： daraxonrasib 显著延缓了疼痛恶化和生活质量下降的时间（疼痛恶化 HR 0.51，整体健康状态 HR 0.60），提示生存期延长的同时生活质量也得到改善。

安全性

daraxonrasib 的安全性特征优于化疗。3 级及以上不良事件发生率 61.8%（daraxonrasib 组）vs 69.6%（化疗组）。因不良事件导致的停药率仅为 1.2%，远低于化疗组的 11.2%。最常见副作用为皮疹、口腔炎、恶心和腹泻，整体可管理。口服给药方式（每日一次，无需静脉输液）也显著降低了治疗负担。

意义与局限

ASCO 胃肠道癌症专家 Rachna Shroff 将这些结果描述为“改变格局”的突破。这是首个在 III 期试验中证明 RAS 抑制可显著改善胰腺癌生存的药物，验证了 RAS 信号通路作为治疗靶点的可行性。

研究主要研究者 Brian Wolpin（Dana-Farber Cancer Institute）表示，这为后续 RAS 靶向药物和联合疗法打开了新的大门。当前试验的受试者为既往接受过治疗的患者，一线治疗数据尚在收集中（RASolute 303 试验正在进行）。

该试验由 Revolution Medicines 资助，药物成本和长期安全性数据仍需进一步跟踪。daraxonrasib 目前尚未获 FDA 批准上市，但已获得突破性疗法认定和孤儿药认定，FDA 于 2026 年 5 月 1 日批准了扩大使用计划，符合条件的患者可通过主治医师申请免费获取。

来源：N Engl J Med (NEJM), DOI: 10.1056/NEJMoa2605555 临床试验编号：NCT06625320