哺乳动物指端能再生的秘密：藏在透明质酸与组织软硬度里

哺乳动物的再生能力一直被认为非常有限，人类和老鼠的指尖却是个例外——截断后能够完整重新长出骨头、神经、血管和指甲。但如果损伤位置超过指甲，就只会留下永久性的疤痕。同一个手指，为什么有的地方能再生，有的地方不行？

剑桥干细胞研究所 Mekayla Storer 和 Kevin Chalut 团队在 Science 上发表的论文给出了答案：透明质酸（HA）与胶原纤维之间的平衡，以及由此决定的组织软硬度，是再生与疤痕形成的关键开关。

再生区域与疤痕区域的关键差异

研究团队对老鼠指端截断模型进行了原子力显微镜（AFM）测量，发现两种愈合方式在细胞外基质（ECM）的物理特性上存在根本差异：

• 能再生的区域（远端指节）：组织更软、更具流动性，富含透明质酸（HA），胶原纤维稀疏且松散排列
• 不能再生的区域（近端指节）：组织更硬、更致密，胶原纤维密集且高度有序排列

单细胞转录组分析揭示了这种差异的细胞来源：不能再生的区域由两种 Pdgfra+ 成纤维细胞主导，它们产生胶原重塑因子，构建了坚硬的胶原网络。而能再生的区域由骨系祖细胞（osteolineage cells）主导，这些细胞大量合成 HA 及其结合蛋白 ACAN 和 HAPLN1。

HA 的双重角色：抑制胶原，维持再生环境

为了验证 HA 的因果作用，研究团队用 4-MU（4-甲基伞形酮）抑制 HA 合成。结果：

• HA 被去除后，原本能再生的指端硬度增加了 3 倍以上，流动性降低一半
• 再生过程被完全阻断，取而代之的是纤维化疤痕
• 软骨下基质（blastema）中的 HA-collagen 比例直接决定了组织的粘弹性

反过来，在体外水凝胶实验中，研究人员将成纤维细胞分别培养在软和硬的基底上，发现软基底增强了 BMP（骨形态发生蛋白）信号通路的下游效应物激活，促进了成骨分化。硬基底则显著削弱了 BMP 信号响应。

这说明 HA 不仅是一种结构成分，它通过维持组织的"柔软"物理环境，直接调控着细胞对关键再生信号的接收能力。

HAPLN1：让"不可再生"变得可以修复

研究最具治疗潜力的发现是关于 HAPLN1（透明质酸和蛋白聚糖连接蛋白 1）的实验。HAPLN1 的作用是将 aggrecan 锚定到 HA 链上，稳定整个 HA-HAPLN1-ACAN 复合体结构。

研究人员将过表达 HAPLN1 的成纤维细胞移植到原本不能再生的近端截断处，发现：

• HA 在损伤区域大量沉积
• 纤维化疤痕显著减少
• 骨组织出现再生修复
• 甚至出现了指甲再生的迹象（这在非再生条件下不会发生）

仅通过调控一种 ECM 组分，就足以在"不可逆"的损伤中触发修复反应。

对再生医学的启示

这项研究的核心启示在于：组织再生的决定因素不只是生化信号，物理力学环境同样关键。

传统的再生医学研究主要聚焦于生长因子、干细胞、基因疗法等生化路径。这项工作表明，ECM 的力学特性——柔软还是坚硬——本身就是一个独立的调控维度。软环境促进再生信号传递，硬环境则关闭再生通道并激活纤维化程序。

这为未来的治疗策略开辟了一个新方向：与其只补充生长因子，不如同时调整组织的力学环境。通过补充或稳定 HA 来"软化"疤痕组织，可能为创伤修复、烧伤治疗甚至器官再生提供新的思路。

当然，目前这些发现仅在老鼠身上验证。人类的再生窗口比老鼠更窄（儿童指尖可完全再生，成人仅能再生软组织和指甲），距离临床应用还有不少距离。但至少，科学家已经找到了那扇"门"的钥匙是什么。

来源：Science, Vol 392, Issue 6794, 2026-04-09