Cell：让感染细胞“自杀”的mRNA抗病毒疗法

一种让病毒"自取灭亡"的策略

病毒依赖宿主细胞复制自身，但一项新研究把这个逻辑反过来了：让感染病毒的细胞主动走向死亡。

2026年7月20日，《Cell》在线发表了一篇来自中国军事医学科学院秦成峰团队的论文。研究人员设计了一种 mRNA 疗法，能利用病毒自身的蛋白酶触发被感染细胞的裂解性死亡——即焦亡（pyroptosis）。他们将其命名为 VID（viral protease-initiated lytic cell death，病毒蛋白酶启动的裂解性细胞死亡），对应的 mRNA 药物称为 VIDA。

核心原理：借病毒的刀，杀病毒的巢

要理解 VID 的精妙之处，先要了解一个叫 Gasdermin D（GSDMD） 的蛋白。

GSDMD 是人体细胞中天然存在的一种打孔蛋白。正常情况下，它以"休眠"状态存在——N 端（具有打孔活性）被 C 端（抑制域）锁住。当免疫信号（如炎症小体激活的 caspase）切断连接区，N 端被释放，会在细胞膜上聚集形成直径约 20 纳米的孔洞。大量孔洞出现后，细胞内外渗透压失衡，细胞膨胀、破裂，内容物释放，这就是焦亡。

焦亡本是免疫系统的"焦土策略"——牺牲被感染细胞，阻止病原体扩散。但它依赖宿主免疫信号通路来启动，病毒常常能逃避这些信号。

VID 的设计绕过了这一限制。研究团队的思路是：与其等免疫系统来判断细胞是否被感染，不如让病毒自己来扣动扳机。

具体做法：

1. 工程化改造 GSDMD，在 N 端和 C 端之间插入一段病毒蛋白酶特异性切割位点
2. 将这段编码序列封装进 mRNA 脂质纳米颗粒（LNP）递送到细胞内
3. 如果细胞没有病毒，VIDA 蛋白表达出来但无法被切割，保持休眠状态
4. 如果细胞被病毒感染，病毒自己的蛋白酶会识别并切割那个位点，释放 GSDMD 的 N 端，触发焦亡

每种病毒都有自己的蛋白酶，切割位点序列各不相同。HAV 用 3C 蛋白酶，SARS-CoV-2 用主蛋白酶（Mpro）。只需针对目标病毒的蛋白酶换一段切割基序，同一个平台就能适配不同病毒。

动物实验：清除病毒 + 保护肝脏

研究团队以甲型肝炎病毒（HAV）为主要模型进行了验证：

• 体外实验：在 HAV 感染的肝细胞中，VIDA 表达后只有在 HAV 3C 蛋白酶存在时才被激活，导致细胞裂解。蛋白酶失活突变体（C172A）无法触发死亡，证明切割是高度特异性的
• 病毒复制：VIDA 处理组的 HAV RNA 水平在 6 天内被压制到对照组的约 25%，而对照组病毒持续增殖
• 动物模型：LNP 封装的 VIDA mRNA 经静脉注射后，在小鼠体内消除了 HAV 复制和排毒，并显著减轻了肝损伤

关键的发现是"杀灭兼报警"（kill-and-alert）机制：VIDA 不只是杀死感染细胞，焦亡释放的病毒抗原和炎症信号还会激活旁观者免疫——邻近的免疫细胞被招募并启动更广泛的抗病毒响应。这构成了一个放大回路。

三种病毒验证通用性

除了 HAV，研究团队还测试了寨卡病毒（ZIKV）和新冠病毒（SARS-CoV-2），证明只需更换切割位点即可适配：

病毒	蛋白酶	切割位点	结果
HAV	3C 蛋白酶	3C 特异性基序	体内清除病毒
ZIKV	NS2B3 蛋白酶	NS2B3 特异性基序	有效抑制复制
SARS-CoV-2	主蛋白酶 Mpro	AI 设计全新基序	显著提升抗病毒效果

其中 SARS-CoV-2 的案例特别值得注意：研究人员用生成式 AI 框架从头设计了 Mpro 的切割基序，得到的优化版 VIDA 在抗病毒效果上优于天然位点。这说明 AI 辅助的蛋白质设计已经能直接加速抗病毒疗法的开发。

仍待解决的问题

VID 疗法有明显的通用性和快速适配优势，但离临床应用还有距离：

• 杀死感染细胞的代价：焦亡会牺牲被感染细胞。肝脏等再生能力强的器官可以承受有限细胞死亡，但在其他组织（如神经元）中可能引发问题
• 脱靶风险：如果切割位点与人体内某些蛋白酶存在交叉反应，可能在未感染细胞中误触发死亡
• 递送精度：mRNA-LNP 的组织特异性递送仍不完美，需要确保药物到达目标器官
• 病毒逃逸：病毒可能通过突变蛋白酶切割位点来逃避 VID 系统，这是抗病毒领域的老问题
• 临床转化：目前仅完成动物模型验证，尚未进入人体试验

研究团队已在利益声明中提到，他们已就该技术提交了专利申请。

与现有抗病毒策略的比较

策略	机制	优势	局限
疫苗	预先训练免疫系统	预防性强	需提前知道病原体，病毒变异影响效果
小分子药物（如 Paxlovid）	抑制病毒复制酶	可口服，起效快	病毒易产生耐药突变
VID/mRNA 疗法	感染后杀死被感染细胞	通用平台，快速适配	需要精准递送，有细胞毒性风险

VID 的定位更接近一种广谱抗病毒平台技术——在新疫情暴发时，只要确定了病原体的蛋白酶序列，理论上可以在数周内设计出对应的 VIDA mRNA，这比传统疫苗开发和新药筛选快得多。

结语

这项研究的核心贡献不在于解决某一个具体病毒的问题，而是验证了一种新的抗病毒范式：把病毒的复制工具（蛋白酶）变成触发宿主防御的开关。配合 AI 辅助的切割位点设计，这种策略具备快速响应未知病毒的潜力。

不过从动物模型到人体应用通常需要数年验证。在 VID 疗法进入临床之前，递送精度和脱靶控制是需要重点解决的问题。

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论文信息：Li L, Yan XL, Wang HY, et al. Viral protease-initiated lytic cell death as a universal antiviral mRNA therapy. Cell. 2026 Jul 20:S0092-8674(26)00751-8. DOI: 10.1016/j.cell.2026.06.031

通讯作者：秦成峰（军事医学科学院病原与生物安全国家重点实验室）、黄怡娇、吴爱平（苏州系统医学研究所）